Bệnh viện Phổi Trung ương

Bản thuyết trình với chủ đề: "Bệnh viện Phổi Trung ương"— Bản ghi của bản thuyết trình:

1 Bệnh viện Phổi Trung ương
VAI TRÒ CỦA THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN TRONG ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Ths.Bs Vũ Văn Thành Bệnh viện Phổi Trung ương

2 NỘI DUNG MỤC TIÊU ĐIỆU TRỊ 1
VAI TRÒ THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN TRONG DỰ PHÒNG ĐỢT CẤP 2 VẤN ĐỀ CHUYỂN ĐỔI ĐIỀU TRỊ 3 KẾT LUẬN 4

3 Gánh nặng bệnh tật Thế giới: Việt Nam 384 trường hợp mắc
3,1 triệu ca tử vong/năm Nguyên nhân đứng hàng thứ 3 tử vong bệnh tật (sau bệnh mạch vành, đột quỵ não) Việt Nam 4,2% dân số trên 40 tuổi mắc bệnh Phần lớn phát hiện giai đoạn nặng Tuân thủ điều trị không tốt 1. Nguyên Thị Xuyên, Đinh Ngọc Sỹ, Nguyễn Viết Nhung và cs. Nghiên cứu tình tình dịch tễ BPTNMT ở Việt Nam. Đề tài cấp Nhà nước KC 10.02/ Nghiệm thu năm 2009 2. WHO: Global Burden of Diseases. Update 2014

4 C D A B ĐÁNH GIÁ THEO NHÓM ABCD Nhóm A: Nguy cơ thấp ít triệu chứng
Chẩn đoán xác định bằng hô hấp ký Đánh giá giới hạn đường dẫn khí Đánh giá triệu chứng/ nguy cơ đợt cấp Tiền sử đợt cấp FEV1 (%dự đoán) GOLD 1 ≥ 80 GOLD 2 50 – 79 GOLD 3 30 – 49 GOLD 4 < 30 ≥ 2 hoặc ≥ 1 dẫn đến nhập viện C D A B Sau giãn phế quản FEV1/FVC < 0.7 0 hoặc 1 (không dẫn đến nhập viện) mMRC 0 – 1 CAT < 10 mMRC ≥ 2 CAT ≥ 10 Nhóm A: Nguy cơ thấp ít triệu chứng Nhóm B: Nguy cơ thấp nhiều triệu chứng Nhóm C: Nguy cơ cao, ít triệu chứng Nhóm D: Nguy cơ cao, nhiều triệu chứng Triệu chứng

5 Mục tiêu điều BPTNMT ổn định
Giảm triệu chứng Cải thiện khả năng vận động Cải thiện tình trạng sức khoẻ Giảm triệu chứng và Ngăn ngừa bệnh tiến triển Ngăn ngừa và điều trị các đợt cấp Giảm nguy cơ tử vong Giảm nguy cơ Speaker Notes Once COPD has been diagnosed, effective management should be based on an individualized assessment of disease in hayder to reduce both current symptoms và future risks. These goals should be reached with minimal side effects from treatment. This is a particular challenge in COPD patients because they commonly have comhaybidities that also need to be carefully identified và treated. Reference Global initiative fhay Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2017). Global strategy fhay the diagnosis, management, và prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated Last accessed 23 February Available at: GOLD 2018

6 Các phương pháp điều trị
Ngừng tiếp xúc YTNC: cai thuốc lá, thuốc lào, khói bụi …. Tiêm phòng Phục hội chức năng Điều trị thuốc Các chăm sóc hỗ trợ khác Thở oxy Thở máy không xâm nhập Theo dõi bệnh nhân, bản kế hoạch hành động 1. GOLD 2018 2. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Bộ Y tế. Bản cập nhật 2018

7 CƠ CHẾ VIÊM TRONG BỆNH SINH COPD
Khói thuốc lá Các chất, hạt độc hại PROTEASES NE Cathepsins MMP Phá hủy vách phế nang (Khí phế thũng) Tăng tiết đờm (Viêm PQ mạn) Neutrophil Yếu tố hóa ứng động CD8+ lymphocyte Monocyte Macrophage ở phế nang Tb Biểu mô Fibroblast TGF-β CTG Xơ hóa đường thở nhỏ TGF: transforming growth factor; GM-CSF: granulocyte-macrophage colony stimulating factor; CTGF: collagen tissue growth factor Professor Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute, London UK

8 Bệnh sinh trong BPTNMT Tái cấu trúc đường thở: Hậu quả:
Tăng sinh và xâm nhập tế bào viêm: neutrophiles Tăng sinh lớp tế bào nền và tế bào chế tiết Tăng sinh mô sừng Bất hoạt, tái cấu trúc tế bào lông chuyển Hậu quả: Co thắt phế quản Tăng tiết nhầy Xơ hóa, phá hủy, khí phế thũng Suy giảm CNHH: RV, TLC , IC

9 THUỐC ĐIỀU TRỊ COPD GIAI ĐOẠN ỔN ĐỊNH
LAMA + LABA + ICS Thuốc giãn phế quản Tiếp tục, ngưng hoặc phối hợp thuốc giãn phế quản Đánh giá tác dụng Giãn phế quản kéo dài (LABA hoặc LAMA) LAMA + LABA Triệu chứng dai dẳng LAMA Đợt cấp LABA + ICS Cân nhắc roflumilast nếu FEV1 <50% dự đoán và BN VPQ mạn Vẫn còn đợt cấp Cân nhắc macrolide Cân nhắc cho Macrolide nếu FEV1<50% (bệnh nhân có tiền sử hút thuốc) Triệu chứng tiếp diễn/ vẫn còn đợt cấp A B D C 1. GOLD 2018 2. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính. Bộ Y tế. Bản cập nhật 2018

10 Thuốc giãn phế quản là nền tảng điều trị BPTNMT
Cải thiện FEV1 và giảm co thắt phế quản Ức chế căng phồng chức năng và cải thiện khả năng vận động Giảm tần suất đợt cấp Giảm khó thở Cải thiện triệu chứng ngày và đêm Giảm việc sử dụng thuốc cắt cơn Cải thiện chất lượng cuộc sống GOLD 2018

11

12 Thụ thể Beta2-adrenergic và Muscarinic: vị trí tác động trong BPTNMT

13 Nhóm Anti-cholinergic

14 Cơ chế tác dụng của anticholinergic
Anticholinergics M1 M1 M1 M2 M3 M1 M2 M3

15 UPLIFT – Thiết kế nghiên cứu
Điều trị mù đôi 2 tuần Tư vấn cai thuốc lá Tiotropium od + usual care N = 2986 Giả dược od + usual care N = 3006 Tái khám sau mỗi 3 tháng Ipratropium /30 ngày Ngày 1470 Ngày 30 Kết thúc Ngày 1440 Bắt đầu điều trị Usual care: mọi thuốc đều được phép dùng, trừ kháng cholinergic hít

16 UPLIFT: Spiriva giảm nguy cơ đợt cấp
Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91) p < Tháng Tashkin DP et al. UPLIFT study investigators. N Engl J Med 2008;359:

17 On-Treatment (bệnh nhân đang dùng thuốc)
UPLIFT- Spiriva làm giảm tỉ lệ tử vong On-Treatment (bệnh nhân đang dùng thuốc) ↓nguy cơ 16% Hazard ratio = 0.84, (95% CI, 0.73, 0.97) P=0.016 Estimates include all adjudicated, on-treatment (includes 30 days post-treatment) deaths including vital status collection. Randomized patients taking ≥1 dose of study medication were included in the analysis. The actual date of death was used for the time to death. Tháng Tashkin DP et al. UPLIFT study investigators. N Engl J Med 2008;359:

18 NVA237 (Glycopirronium bromide) Cải thiện FEV1 so với Tio và placebo
EKerwin E, Hebert J, Gallagher N, et al .Eur Respir J. 2012;40:1106–1114

19 Figure 5 improvements in (A and B) dyspnea and (C and D) health-related quality of life with glycopyrronium versus placebo in GLOw2. Data are LSM ± 95% Ci. *P , 0.05; **P , 0.01; ***P , versus placebo. Reproduced with permission: Buhl R, Banjeri D. Profle of glycopyrronium for once-daily treatment of moderate-to-severe COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:729– Abbreviations: HRQoL, health-related quality of life; GLOW, GLycopyrronium bromide in COPD airways; LSM, Least squares means; CI, Confdence interval; TDI, Transition Dyspnea index; od, once daily; OR, odds ratio; SGRQ, St George’s Respiratory Questionnaire

20 Glycopyrronium: giảm tỷ lệ đợ cấp so với Tiotropium và placebo
EKerwin E, Hebert J, Gallagher N, et al .Eur Respir J. 2012;40:1106–1114

21 Nhóm beta2-agonist

22 Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng Thời gian 12 tuần
416 BN COPD mức độ trung bình đến nặng Mục tiêu: đánh giá hiệu quả của indecaterol 150 mcg x 1 lần/ngày: Chức năng hô hấp Tính an toàn Feldman et al. BMC Pulmonary Medicine 2010, 10:11

23 Indacaterol cải thiện FEV1 so với placebo

24 Nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng, song song Thời gian 12 tuần
1123 BN COPD mức độ TB đến nặng Mục tiêu: đánh giá hiệu quả của của indecaterol 150 mcg 1 lần/ngày so với salmetarol 50 mcg 2 lần/ngày: Cải thiện FEV1 Cải thiện tình trạng khó thở

25 Indacaterol: cải thiện FEV1/24 giờ đầu

26 Indacaterol: cải thiện FEV1 sau 12 tuần

27 PHỐI HỢP LABA+LAMA

28 ANTICHOLINERGIC VÀ ĐỒNG VẬN β2
09-Jan-13 ANTICHOLINERGIC VÀ ĐỒNG VẬN β2 ANTICHOLINERGIC ACh ĐỒNG VẬN β2 β2 M3 PKC P Gs Gq PLCβ IP3 CO THẮT PHẾ QUẢN Ca2+ Diacylglycerol AC cAMP DÃN PHẾ QUẢN AMP

29

30 SPARK: GLY-IND giảm đợt cấp trung bình đến nặng
Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013

31

32 FLAME: IND/GLY giảm đợt cấp so với SFC
Tỉ lệ cho tất cả đợt cấp Biên hiệu quả hơn Biên không thua kém P=0.003 P<0.001 0.89 0.96 0.83 0.88 0.94 0.82 Phân tích theo protocol Phân tich theo phân bổ ngẫu nhiên ban đầu Kết cục chính: không thua kém và hiệu quả hơn khi so sánh IND/GLY với SFC được chứng minh trên tất cả đợt cấp của COPD > 52 tuần Phân tích intention-to-treat (tạm dịch: phân tích theo phẩn bổ ngẫu nhiên ban đầu): Tất cả các đối tượng ngay sau khi được phân bổ ngẫu nhiên đều được đưa vào phân tích mặc dù một số đối tượng chưa hoàn tất điều trị. Phân tích per protocol (tạm dịch là phân tích theo qui trình): Chỉ những người hoàn tất thử nghiệm mới được đưa vào phân tích. Loại phân tích này có thể dẫn đến sai lệch kết quả điều trị giữa 2 nhóm vì kinh nghiệm cho thấy những đối tượng tuân thủ theo đúng qui trình, không bỏ cuộc giữa chừng, thường có kết cục điều trị tốt hơn dù ở nhóm can thiệp hoặc nhóm chứng. Figure shows the rate ratio for all exacerbations (mild, moderate, and severe) in the IND/GLY group versus the SFC group. The bars indicate 95% confidence intervals. The modified intention-to-treat population included all patients who underwent randomization, received at least one dose of a trial drug during the treatment period, and did not have major violations of compliance with Good Clinical Practice guidelines before unblinding occurred. The per- protocol population included all patients in the modified intention-to-treat population who did not have any major protocol deviations (definitions of major protocol deviations were specified before unblinding occurred). Abbreviations CI = confidence interval COPD = chronic obstructive pulmonary disease GLY = glycopyrronium IND = indacaterol SFC = salmeterol/fluticasone propionate combination Statistical analysis Non-inferiority Non-inferiority of IND/GLY versus SFC could be claimed if the upper limit of the confidence interval (CI) of the exacerbation rate ratio (IND/GLY versus SFC) was less than 1.15. Superiority If non-inferiority was demonstrated, superiority of IND/GLY versus SFC in reducing exacerbation rate could be claimed if the upper limit of the same CI was less than 1. The full analysis set (also known as a modified intention-to-treat set) included all randomized patients who received at least one dose of double-blind drug and did not have major violations of Good Clinical Practice identified prior to unblinding. The per-protocol set included all patients in the full analysis set without major protocol deviations, defined prior to unblinding. Main analysis of the primary endpoint was on the per-protocol set; the full analysis set was supportive. It was important to achieve consistent results in both analysis sets in order to make convincing non-inferiority and superiority conclusions on the rate of all exacerbations 0.8 0.9 1.0 1.15 IND/GLY tốt hơn SFC tốt hơn Wedzicha JA et al,. The New England Journal of Medicine 2016

33 FLAME: IND/GLY làm chậm thời gian xảy ra đợt cấp có ý nghĩa so với SFC
Tì suất nguy cơ, 0.84 (95% KTC, ) P<0.001 Tất cả Giảm 16% nguy cơ 6 12 19 26 32 38 52 45 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Khả năng xảy ra đợt cấp (%) IND/GLY 110/50 μg 1 lần/ngày SFC 50/500 μg 2 lần/ngày. Tì suất nguy cơ, 0.78 (95% KTC, ) P<0.001 Trung bình và nặng Giảm 22% nguy cơ Tì suất nguy cơ, 0.81 (95% KTC, ) P=0.046 Nặng Giảm 19% nguy cơ IND/GLY significantly delayed the time to first exacerbation compared with SFC Abbreviations b.i.d. = twice daily CI = confidence interval GLY = glycopyrronium HR = hazard ratio IND = indacaterol mITT = modified intention-to-treat q.d. = once daily SFC = salmeterol/fluticasone propionate combination Figure shows the time to the first exacerbation of any severity, the time to the first moderate or severe exacerbation, and the time to the first severe exacerbation in the indacaterol–glycopyrronium group and the salmeterol– fluticasone group. The analyses were performed in the modified intention-to- treat population. Patients at risk are patients who were still receiving treatment and had not had an event. Bệnh nhân có nguy cơ Week Nhóm IND/GLY Nhóm SFC 1675 763 535 409 281 1679 642 415 313 217 Tất cả đợt cấp Nhóm IND/GLY Nhóm SFC 1675 1299 1091 948 711 1679 1210 975 820 608 Đợt cấp trung binh và nặng 1679 1675 1507 1530 1389 1434 1303 1368 1071 1138 Nhóm IND/GLY Nhóm SFC Đợt cấp nặng Analysis of the mITT Wedzicha JA et al,. The New England Journal of Medicine 2016

34 Zhong N et al,. International Journal of COPD (2015):10 1015–1026

35 QVA149 cải thiện FEV1: so với SFC
Trough FEV1: on day 1 and at weeks 12 and 26 (full analysis set) Data are least square means ± standard error; *P< bid, twice daily; FEV1, forced expiratory volume in 1 second; od, once daily; SFC: salmeterol/fluticasone.

36 QVA149 giảm nguy cơ đợt cấp so với SFC
Kaplan–Meier plots of the time to frst moderate or severe COPD exacerbation over 26 weeks of treatment SFC, salmeterol/fluticasone; HR, hazard ratio; CI, confdence interval; od, once daily; bid, twice daily

37 Trough FEV1 change from baseline (mL)
TONADO 1+2: TIOTROPIUM/OLODATEROL 5/5µG CẢI THIỆN CHỨC NĂNG PHỔI SO VỚI TIOTROPIUM 5µG SAU 24 TUẦN 50 100 150 200 250 350 400 300 Test day 20 40 60 80 120 160 180 140 Day 169 Trough FEV1 24 tuần Olodaterol 5µg (n=1038) Tiotropium 5µg (n=1033) Tiotropium/olodaterol 5/5µg (n=1029) Trough FEV1 change from baseline (mL) In the real-world patient population studied in TONADO® 1+2, tiotropium/olodaterol 5/5µg demonstrated consistent and significant improvements in chứng năng phổi compared with the monocomponents over 52 tuần. For consistency, data are shown for Day 169 rather than Day 170, as all timepoints up to Day 169 included unsupervised treatments, while treatment on Day 170 was supervised. Trough FEV1 responses after 24 tuần for tiotropium/olodaterol 5/5μg, tiotropium 5μg and olodaterol 5μg were 136, 65 and 54 mL in TONADO® 1, and 145, 96 and 57 mL in TONADO® 2, respectively (p< for all comparisons). Improvements in the adjusted mean trough FEV1 with tiotropium/olodaterol 5/5μg vs the monocomponents were statistically significant (p<0.05 for all comparisons) in both the individual and combined studies. Reference Buhl RM, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination vs mono-components in COPD (GOLD 2–4). Eur Respir J 2015; 45: 969–979. tiotropium/olodaterol cải thiện chức năng phổi duy trì đến tuần thứ 52 Phân tích gộp TONADO® 1+2; p< ỏ tất các các so sánh trong 24 tuần Buhl RM, et al. Eur Respir J 2015; 45: 969–79 and supplementary material.

38 TONADO 1+2: TIOTROPIUM/OLODATEROL THỜI GIAN KHỞI PHÁT NHANH
FEV1 trong 3 giờ khi sử dụng liều đầu tiên (ngày thứ 1) FEV1 trong 24 giờ (trong 24 tuần) 1.50 1.45 1.40 1.35 1.30 1.25 1.20 1.15 1.10 0.00 FEV1 trung bình có hiệu chỉnh(L) Thời gian sau khi dùng liều đầu tiên (phút) 5 15 30 60 120 180 1.52 1.48 1.40 1.36 1.32 1.20 1.16 1.12 0.00 FEV1 (L) Thời gian (giờ) −2 2 4 10 18 20 22 24 16 14 12 8 6 1.24 1.28 1.44 A rapid increase in FEV1 is seen with tiotropium/olodaterol 5/5µg, which is maintained over 24 giờs. Tiotropium/olodaterol 5/5µg administration results in a rapid improvement in chứng năng phổi (FEV1) following initial dose. This improvement is comparable to olodaterol 5µg and greater than tiotropium 5µg (p<0001) at 5 minutes post-dose. This improvement is significantly greater than both olodaterol 5µg and tiotropium 5µg monotherapy at 3 giờs post-dose and is maintained over the full 24-giờ dosing interval. Reference Ferguson GT, et al. The fixed-dose combination of tiotropium + olodaterol has a rapid onset of action in patients with COPD. Presented at ERS 2015; PA2957. Tiotropium/olodaterol 5/5µg Olodaterol 5µg Tiotropium 5µg Common baseline mean Ferguson GT, et al. Poster presented at the ERS Congress 2015: PA2957.

39 TONADO® 1+2: Cải thiện chất lượng cuộc sống
( thông qua bộ câu hỏi SGRQ) SGRQ total score SGRQ responder rates at Week 24 p<0.0001 n=954 n=954 n=979 p=0.0001 SGRQ total score, change from baseline, units SGRQ responders (%) Results from TONADO® 1+2 also demonstrated that the consistent improvements in lung function seen with tiotropium/olodaterol 5/5µg translated into clinically meaningful quality-of-life improvements in patients with moderate-to-very-severe COPD. After 24 weeks, analysis of the adjusted mean SGRQ total score showed a significant improvement for tiotropium/olodaterol 5/5 μg over both olodaterol (−1.693 [standard error of the mean, 0.553] vs olodaterol 5μg; p<0.01) and tiotropium (−1.233 [0.551] vs tiotropium 5μg; p<0.05). The responder rate (response was defined as a decrease in the SGRQ total score ≥4.0 units from baseline) after 24 weeks in both studies combined was significantly higher with tiotropium/olodaterol 5/5μg (57.5%) and both tiotropium 5μg (48.7%; nominal p<0.05) and olodaterol 5μg (44.8%; nominal p<0.05). Reference Buhl RM, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination vs mono- components in COPD (GOLD 2–4). Eur Respir J 2015; 45: 969–979. n=954 n=955 n=979 p=0.0252 p=0.0022 Tiotropium/olodaterol 5/5µg Olodaterol 5µg Tiotropium 5µg An SGRQ responder is defined as a reduction in SGRQ total score of ≥4.0 units from baseline. Buhl RM, et al. Eur Respir J 2015; 45: 969–979.

40 TONADO 1+2: TIOTROPIUM/OLODATEROL CẢI THIỆN CHỨC NĂNG PHỔI ĐÁNG KỂ SO VỚI TIOTROPIUM Ở BN GOLD 2 CHƯA TỪNG DÙNG THUỐC GIÃN PHẾ QUẢN KÉO DÀI FEV1 đáy ở tuần 241,2 Cải thiện gấp 2.1 lần so với tiotropium 5µg Tiotropium 5µg Tiotropium/olodaterol 5/5µg 68 146 95 156 79 148 76 118 50 100 150 200 n=237 n=226 n=275 n=270 n=206 n=193 n=299 n=328 * † ‡ Trough FEV1, change from baseline (mL) Post-hoc analysis of chứng năng phổi data from the TONADO® 1+2 studies showed that tiotropium/olodaterol 5/5μg benefits a broad patient population. A post-hoc analysis of the TONADO® 1+2 results demonstrated consistent improvements in chứng năng phổi with tiotropium/olodaterol 5/5μg vs tiotropium 5µg alone.1 All patients benefited from tiotropium/olodaterol 5/5µg, regardless of GOLD stage.1,2 The greatest improvements were seen in LABD-naïve patients with GOLD 2 COPD: tiotropium/olodaterol 5/5µg showed a 2.1-fold improvement vs tiotropium alone in this patient subgroup.2 References Ferguson GT, et al. Efficacy of tiotropium/olodaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease by initial disease severity and treatment intensity: a post hoc analysis. Adv Ther 2015; 32: 523–536. Ferguson GT, et al. Efficacy of tiotropium/olodaterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease by initial disease severity and treatment intensity: a post hoc analysis. Adv Ther 2015; 32: 523–536 (supplementary material). Chưa từng dùng LABD Đã từng dùng LABD Chưa từng dùng LABD Đã từng dùng LABD GOLD 2 GOLD 3 – GOLD 4 *p<0.0001, †p=0.0007, ‡p=0.0002, §p= so với tiotropium 5µg. Kết quả từ phân tích hậu kiểm của nghiên cứu TONADO® LABD, long-acting bronchodilator.: thuốc giãn phế quản tác dung kéo dài 1. Ferguson GT, et al. Adv Ther 2015; 32: 523–536; 2. Ferguson GT, et al. Adv Ther 2015; 32: 523–536 (supplementary material); 3. Buhl RM, et al. Eur Respir J 2015; 45: 969–979.

41 Tiotropium/ olodaterol 5/5µg
DYNAGITO: điều trị với Tiotropium/Olodaterol làm giảm 7%* đợt cấp từ trung bình đến nặng so với tiotropium Tiotropium 5µg Tiotropium/ olodaterol 5/5µg Số lượng BN, n 3941 3939 Tổng số BN COPD trung bình đến nặng, n 2975 2937 Giá trị trung bình hiệu chỉnh các biến cố (SE) 99% CI 0.97 (0.026) 0.90, 1.03 0.90 (0.026) 0.84, 0.96 Tỷ lệ các biến cố so với tiotropium 5µg Mean (SE) p-value2 0.93 (0.036) 0.85, 1.02 0.0498 RR: 0.93 99% CI: 0.85, 1.02 p=0.0498* * Kết cục chính không đạt Calverley et al. Lancet Respir Med 2018 Published Online March 28, BI DYNAGITO® study results, data on file.

42 DYNAGITO: Tiotropium/olodaterol so với Tiotropium giảm 20% đợt cấp trung bình - nặng ở nhóm có phối hợp với corticoid toàn thân và giảm 9% đợt cấp trung bình - nặng ở nhóm có sử dụng corticoid toàn thân và kháng sinh Kết cục chính Tiotropium 5µg Tiotropium/ olodaterol 5/5µg Rate ratio 99% CI p-value Đợt cấp trung bình đến nặng 0.97 0.90 0.93 0.85, 1.02* 0.0498 Đánh giá đặc trưng trước thời điểm kết thúc nghiên cứu 95% CI Đợt cấp trung bình đến nặng điều trị với kháng sinh 0.25 0.27 1.07 0.96, 1.20 0.21 Đợt cấp trung bình đến nặng điều trị với corticosteroids 0.17 0.14 0.80 0.68, 0.94 0.0068 Đợt cấp trung bình đến nặng điều trị với kháng sinh và corticosteroids 0.53 0.48 0.91 0.83, 1.00 0.045 *The study was powered to show significance at p<0.01. The primary endpoint (rate of moderate and severe exacerbations) was not met. Calverley et al. Lancet Respir Med 2018 Published Online March 28,

43 PHỐI HỢP ICS+LABA+LAMA

44 Tiếp cận điều trị thuốc dựa trên mức độ nặng BPTNMY
BCGuidelines.ca: Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Diagnosis and Management (2017)

45 TRILOGY study: BDP/FF/GB so với BDP/FF/placebo
BDP, beclometasone dipropionate; FF, formoterol fumarate; GB, glycopyrronium bromide; HR, hazard ratio; Singh D, et al. Lancet 2016;388:963–73.

46 TRINITY study: BDP/FF/GB so với Tiotropium
BDP: Beclometasone dipropionate; FF: Formoterol fumarate; GB: Glycopyrronium bromide Vestbo J et al,. Lancet 2016; 388: 963–73

47 ICS và các nguy cơ Pneumonia Tuberculosis Cataracts
Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 3. Art. No.: CD010115 Tuberculosis Chest 2013;143(4): Am J Respir Crit Care Med 2011;183(5): Cataracts N Engl J Med 1997;337(1):8-14 Eur Respir J 2006;27(6): Osteoporosis and fracture Thorax 2011;66(8): Glaucoma / Diabetes mellitus / Adrenal insufficiency Am J Med 2010;123(11): Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2014;2014:130080 Eur Respir J 2015;45(2):

48 Hướng dẫn chẩn đoán điều trị BPTNMT. Bộ Y tế (2018)
Chuyển đổi điều trị Hướng dẫn chẩn đoán điều trị BPTNMT. Bộ Y tế (2018)

49 Thiết kế NC ( WISDOM STUDY)
Tiêu chí chính : Thời gian đến đợt kịch phát trung bình hoặc nặng đầu tiên sau 12 tháng bắt đầu được điều trị ngẫu nhiên 6 -7 GĐ Điều trị 52 Week -6 ICS ( Tiếp tục sử dụng ICS như GĐ NC thử) Ngưng ICS từng bước ( Tiếp tục dùng 2 thuốc Dãn phế quản) GĐ NC thử Điều trị 3 thuốc 12 Điều trị cơ bản Reduced to 250 µg BID Reduced to 100 µg BID Reduced to 0 µg (placebo) Dùng Fluticasone trong giai đoạn Run-in, sau đó giảm dần và ngừng theo lộ trình 500 µg BID 18 Tiotropium 18 µg QD Salmeterol 50 µg BID Fluticasone propionate 500 µg BID PHÂN NGẪU NHIÊN TẦM SOÁT QD, once daily; BID, twice daily

50 Thời gian đến đợt kịch phát COPD trung bình hoặc nặng
0.6 Hazard ratio, 1.06 (95% CI, 0.94–1.19) P=0.35 by Wald’s chi-squared test 0.5 0.4 Ngưng ICS không làm thay đổi thời gian đến đợt kích phát COPD 0.3 khả năng dự đoán đến đợt kịch phát 0.2 ICS Ngưng ICS 0.1 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Thời gian đến đợt kịch phát (tuần) No. at risk ICS ICS withdrawal 646 14 19 Magnussen H et al, N Engl J Med 2014;371:

51 Thay đổi FEV1 sau thời gian ngừng ICS
250 µg BID 100 µg BID 0 µg (placebo) Giảm và ngưng ICS Tuần ICS 38 mL Thay đổi FEV1 (mL) hiệu chỉnh so với ban đầu 43 mL Ngưng ICS SE, standard error *** ** n ICS withdrawal ICS **p<0.01; ***p< vs ICS; restricted maximum likelihood repeated measures model; baseline values 970 mL for ICS, 981 mL for ICS withdrawal Magnussen H et al, N Engl J Med 2014;371:

52 Nghiên cứu FLASH Đánh giá chuyển đổi Salmeterol/Fluticasone sang Indacaterol/Glycopyrronium trên bệnh nhân COPD có triệu chứng Thiết kế nghiên cứu SFC 50/500 µg 2l/ầnngày (N = 251) IND/GLY 110/50 µg 1l/ầnngày (N = 251) Nhản mở SFC 50/500 µg 2l/ngày.* Giai đoạn sàng lọc (2 tuần) N = 809 NC 12 tuần, nhóm song song, giả đôi, mù đôi, ngẫu nhiên Lần 2 Ngày 1 Ngẫu nhiên hóa Lần 3 Ngày 42 Lần 4 Ngày 84 Kết thúc điều trị Lần 1 Ngày –14 Frith P, Ashmawi S, Krishnamurthy S, et al. the FLASH study. APSR 2017

53 Thay đổi FEV1 so với ban đầu ở tuần 12
Δ 57mL; 95% CI: 19 to 94 p = 0.003 FEV1, forced expiratory volume in one second; PSS, per-protocol set; GLY, glycopyrronium; IND, indacaterol; SFC, salmeterol/fluticasone propionate Frith P, Ashmawi S, Krishnamurthy S, et al. the FLASH study. APSR 2017

54 Tỷ lệ ngày không sử dụng thuốc cắt cơn
Δ 2.1%; 95% CI: -2.1 to 6.3; p = 0.320 Tỷ lê số ngày không sử dụng thuốc cứu hộ trong 12 tuần điều trị 68.3% 66.2% Tỷ lệ ngày không sử dụng thuốc cắt cơn là như nhau giữa IND/GLY và SFC sau 12 tuần điều trị. GLY, glycopyrronium; IND, indacaterol; SFC, salmeterol/fluticasone propionate Frith P, Ashmawi S, Krishnamurthy S, et al. the FLASH study. APSR 2017

55 © 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
KẾT LUẬN LABA/lAMA là thuốc nền tảng trong điều trị BPTNMT: kiểm soát triệu chứng, cải thiện CLCS và giảm tần xuất đợt cấp Phối hợp điều trị LABA+LAMA có hiệu quả hơn rõ rệt so với dùng đơn độc Phối với ICS có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ trên một số bệnh nhân Có nhiều bằng chứng chứng minh an toàn khi chuyển đổi liệu pháp điều trị thuốc trên bệnh nhân BPTNMT © 2015 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

56 TRÂN TRỌNG CẢM ƠN